包裝系統(tǒng)是指容納和保護(hù)藥品的所有包裝組件的總和,包括直接接觸藥品的包裝組件和次級(jí)包裝組件。本技術(shù)指南主要適用于化學(xué)藥品注射劑包裝系統(tǒng)。注射劑的包裝系統(tǒng)應(yīng)能保持產(chǎn)品內(nèi)容物完整,同時(shí)防止微生物侵入。
包裝系統(tǒng)密封性(package integrity),又稱容器密封完整性(container–closure integrity),是指包裝系統(tǒng)防止內(nèi)容物損失、微生物侵入以及氣體(氧氣、空氣、水蒸氣等)或其他物質(zhì)進(jìn)入,保證藥品持續(xù)符合安全與質(zhì)量要求的能力。包裝系統(tǒng)密封性檢查(package integrity test),或稱為容器密封完整性檢查(container–closure integrity test, CCIT),是指檢測(cè)任何破裂或縫隙的包裝泄漏檢測(cè)(包括理化或微生物檢測(cè)方法),一些檢測(cè)可以確定泄漏的尺寸和/或位置。
本技術(shù)指南主要參考國(guó)內(nèi)外相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則和標(biāo)準(zhǔn)起草制訂,重點(diǎn)對(duì)注射劑包裝系統(tǒng)密封性檢查方法的選擇和驗(yàn)證進(jìn)行闡述,旨在促進(jìn)現(xiàn)階段化學(xué)藥品注射劑的研究和評(píng)價(jià)工作的開(kāi)展。
本技術(shù)指南的起草是基于對(duì)該問(wèn)題的當(dāng)前認(rèn)知,隨著相關(guān)法規(guī)的不斷完善以及藥物研究技術(shù)要求的提高,本技術(shù)指南將不斷修訂并完善。
二、總體考慮
注射劑包裝系統(tǒng)的泄漏類型主要包括:1)微生物的侵入;2)藥品逸出或外部液體/固體的侵入;3)頂空氣體含量改變,例如,頂空惰性氣體損失、真空破壞和/或外部氣體進(jìn)入。
注射劑包裝系統(tǒng)密封性質(zhì)量要求可分為:1)需維持無(wú)菌和產(chǎn)品組分含量,無(wú)需維持頂空氣體;2)需維持無(wú)菌、產(chǎn)品組分含量和頂空氣體;3)要求維持無(wú)菌的多劑量包裝,即包裝被打開(kāi)后,防止藥品使用過(guò)程中微生物侵入和藥品的泄漏。應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)開(kāi)展注射劑包裝系統(tǒng)密封性的相關(guān)研究。
注射劑包裝系統(tǒng)密封性符合要求,通常是指包裝系統(tǒng)已經(jīng)通過(guò)或能夠通過(guò)微生物挑戰(zhàn)測(cè)試。廣泛意義指不存在任何影響藥品質(zhì)量的泄漏。基于科學(xué)研究和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估,應(yīng)考慮包裝組成和裝配、產(chǎn)品內(nèi)容物以及產(chǎn)品在其生命周期中可能暴露的環(huán)境等確定最大允許泄漏限度。如果一個(gè)包裝系統(tǒng)的泄漏不超過(guò)其最大允許泄漏限度(Maximum allowable leakage limit,MALL,附件),則認(rèn)為該包裝系統(tǒng)密封性良好。
包裝系統(tǒng)密封性研究開(kāi)始于產(chǎn)品的開(kāi)發(fā)階段,并持續(xù)貫穿整個(gè)產(chǎn)品生命周期。(1)在產(chǎn)品開(kāi)發(fā)初期應(yīng)進(jìn)行包裝密封系統(tǒng)設(shè)計(jì)選擇和質(zhì)量控制,包括包裝組件系統(tǒng)來(lái)源、物理指標(biāo)、部件尺寸、匹配性等;(2)產(chǎn)品工藝的開(kāi)發(fā),注意對(duì)與密封性相關(guān)的關(guān)鍵工藝步驟和關(guān)鍵工藝參數(shù)進(jìn)行研究和控制;(3)密封性檢查方法的開(kāi)發(fā)和驗(yàn)證,關(guān)注方法選擇及靈敏度,方法需進(jìn)行合理驗(yàn)證;(4)穩(wěn)定性初期和末期外其他時(shí)間點(diǎn)可采用包裝系統(tǒng)密封性測(cè)試作為無(wú)菌檢查的替代;(5)商業(yè)化生產(chǎn)中建立包裝系統(tǒng)密封性的檢查和控制措施,注意收集和積累泄漏和密封性測(cè)試數(shù)據(jù),有益于發(fā)現(xiàn)和規(guī)避損害包裝密封性的操作偏離;(6)藥品上市后變更可能影響包裝密封性時(shí),應(yīng)考慮對(duì)其包裝系統(tǒng)密封性進(jìn)行再評(píng)估和再驗(yàn)證。
三、包裝系統(tǒng)密封性研究驗(yàn)證及生命周期的管理
1、包裝密封系統(tǒng)的設(shè)計(jì)選擇
產(chǎn)品包裝的設(shè)計(jì)選擇應(yīng)基于注射劑的質(zhì)量需求(如產(chǎn)品的無(wú)菌性和頂空氣體的維持),考慮產(chǎn)品內(nèi)容物、生產(chǎn)工藝、穩(wěn)定性需求、儲(chǔ)存和分發(fā)環(huán)境、產(chǎn)品最終使用方式等。確定包裝形式,選擇包裝組件,并建立嚴(yán)格的物理指標(biāo),部件尺寸及偏差、匹配性要求等的控制標(biāo)準(zhǔn)。
2、產(chǎn)品工藝開(kāi)發(fā)及驗(yàn)證
產(chǎn)品工藝開(kāi)發(fā)階段需關(guān)注影響包裝密封性的關(guān)鍵因素,如關(guān)鍵步驟、工藝條件、生產(chǎn)線及該包裝系統(tǒng)的歷史經(jīng)驗(yàn)。
注射劑包裝系統(tǒng)的密封性應(yīng)當(dāng)經(jīng)過(guò)驗(yàn)證,為提供在zui嚴(yán)格條件下密封完整性的證據(jù),驗(yàn)證樣品通常模擬工藝最差條件進(jìn)行生產(chǎn)。檢測(cè)樣品應(yīng)包括模擬最差工藝條件下生產(chǎn)的樣品,還要考慮產(chǎn)品的儲(chǔ)運(yùn)、使用等對(duì)包裝系統(tǒng)密封性的影響。包裝開(kāi)發(fā)和后續(xù)驗(yàn)證的目的是保證采用可靠的工藝,在規(guī)定的運(yùn)行參數(shù)下,持續(xù)生產(chǎn)出質(zhì)量可靠、包裝符合要求的產(chǎn)品。
3、包裝密封性檢查方法的選擇
包裝密封性檢查應(yīng)考慮包裝的類型、預(yù)期控制要求,根據(jù)藥品自身特點(diǎn)、生產(chǎn)工藝和藥品生命周期的不同階段,結(jié)合檢查方法的靈敏度和適用性等,基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估,選擇適宜的密封性檢查方法。
密封性檢查方法分為確定性方法和概率性方法兩大類。下表列舉了常用的密封性檢查方法供參考:
類別 | 檢測(cè)方法 | 一般適用范圍 | 文獻(xiàn)報(bào)道檢測(cè)限級(jí)別a | 定量/定性 |
概率性方法 | 微生物挑戰(zhàn)法(浸入或氣溶膠法) | 包裝必須能夠承受浸沒(méi)條件,可能需要工具限制軟包膨脹或移動(dòng),且可用于培養(yǎng)基灌裝;常用于包裝密封性驗(yàn)證。 | 4級(jí) | 定性 |
色水法 | 必須能承受浸沒(méi),可能需要工具限制軟包膨脹或移動(dòng)。主要適用于液體制劑。 | 4級(jí) | 定性或定量 | |
氣泡釋放法 | 具有頂空氣,必須能夠承受浸沒(méi),體積較小,小于幾升的包裝 | 4級(jí) | 定性 | |
確定性方法 | 高壓放電法 | 產(chǎn)品具有一定導(dǎo)電性,而包裝組件相對(duì)不導(dǎo)電,且產(chǎn)品不易燃 | 3級(jí) | 定量 |
激光頂空 分析法 | 透明包裝:需要低氧或低二氧化碳頂空含量的產(chǎn)品;需要低水汽含量的產(chǎn)品;內(nèi)部包裝壓力低的產(chǎn)品 | 1級(jí) | 定量 | |
質(zhì)量提取法 | 具有頂空氣或充有液體的包裝 | 3級(jí) | 定量 | |
壓力衰減法 | 具有頂空氣包裝 | 3級(jí) | 定量 | |
真空衰減法 | 具有頂空氣或充有液體的包裝 | 3級(jí) | 定量 |
a參考國(guó)內(nèi)外相關(guān)指導(dǎo)原則給出了氣體泄漏率和相對(duì)應(yīng)的泄漏孔徑尺寸的數(shù)據(jù),對(duì)應(yīng)關(guān)系在理論上是大致相當(dāng),而非絕對(duì)。具體數(shù)值會(huì)隨產(chǎn)品包裝、檢測(cè)儀器、檢測(cè)方法參數(shù)和測(cè)試樣品制備等不同而變化。
氣體泄漏率與泄漏孔徑尺寸關(guān)系
文獻(xiàn)報(bào)道檢測(cè)限級(jí)別 | 氣體泄漏率(std·cm3/s) | 泄漏孔徑尺寸(μm) |
1級(jí) | <1.4 × 10-6 | < 0.1 |
2級(jí) | 1.4 × 10-6 ~ 1.4 × 10-4 | 0.1 ~ 1.0 |
3級(jí) | >1.4 × 10-4 ~ 3.6 × 10-3 | > 1.0 ~ 5.0 |
4級(jí) | >3.6 × 10-3 ~ 1.4 × 10-2 | > 5.0 ~ 10.0 |
5級(jí) | >1.4 × 10-2 ~ 0.36 | > 10.0 ~ 50.0 |
6級(jí) | > 0.36 | > 50.0 |
密封性檢查方法優(yōu)選能檢測(cè)出產(chǎn)品最大允許泄漏限度的確定性方法,并對(duì)方法的靈敏度等進(jìn)行驗(yàn)證。如方法靈敏度無(wú)法達(dá)到產(chǎn)品最大允許泄漏限度水平或產(chǎn)品最大允許泄漏限度不明確,建議至少采用兩種方法(其中一種推薦微生物挑戰(zhàn)法)進(jìn)行密封性研究,對(duì)兩種方法的靈敏度進(jìn)行比較研究。微生物挑戰(zhàn)法建立時(shí)需關(guān)注微生物的種類、菌液濃度、培養(yǎng)基種類和暴露時(shí)間等。
4、包裝密封性檢查方法驗(yàn)證
密封性檢查方法需進(jìn)行適當(dāng)?shù)姆椒▽W(xué)驗(yàn)證。重點(diǎn)關(guān)注方法靈敏度的考察,靈敏度是指方法能夠可靠檢測(cè)的最小泄漏率或泄漏尺寸,目的在于找出微生物侵入或其它泄漏風(fēng)險(xiǎn)與泄漏孔隙類型/尺寸之間的關(guān)系,進(jìn)而明確檢測(cè)方法的檢出能力。通過(guò)挑戰(zhàn)性重復(fù)測(cè)試存在和不存在泄漏缺陷的包裝確認(rèn)方法靈敏度。
方法驗(yàn)證需設(shè)立陰性及陽(yáng)性對(duì)照樣品。陰性對(duì)照系指不存在已知泄漏孔隙的包裝容器,而陽(yáng)性對(duì)照系指采用激光打孔、微管/毛細(xì)管刺入等方法制造已知泄漏孔隙的包裝容器。概率性檢測(cè)方法(如微生物挑戰(zhàn)法、色水法等)驗(yàn)證時(shí),采用多個(gè)不同孔隙尺寸的陽(yáng)性對(duì)照樣品,對(duì)明確檢出概率與泄漏孔隙尺寸間的關(guān)系尤為重要。陰性和陽(yáng)性對(duì)照品可采用正常工藝處理的組件,按待測(cè)產(chǎn)品的典型方式進(jìn)行組裝。
用于驗(yàn)證的包裝樣品批次和數(shù)量主要基于包裝產(chǎn)品的復(fù)雜性、產(chǎn)品的質(zhì)量需求和生產(chǎn)商之前的經(jīng)驗(yàn)積累,根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果制定。
5、穩(wěn)定性考察的密封性要求
注射劑穩(wěn)定性考察初期和末期進(jìn)行無(wú)菌檢查,其他時(shí)間點(diǎn)可采用包裝系統(tǒng)密封性檢查替代。采用的密封性檢查方法應(yīng)進(jìn)行方法學(xué)驗(yàn)證。
6、擬定生產(chǎn)階段的密封性檢查
擬定生產(chǎn)階段的密封性檢查應(yīng)采用經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的測(cè)試方法。
保證包裝系統(tǒng)密封性主要取決于良好的產(chǎn)品設(shè)計(jì)(包裝的選擇)及產(chǎn)品生產(chǎn)過(guò)程的控制,而不僅僅依靠在線性能測(cè)試或最終產(chǎn)品的檢驗(yàn),因?yàn)椴⒎撬械陌b系統(tǒng)密封性缺陷都能夠被輕易檢測(cè)到。
基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估,以及產(chǎn)品開(kāi)發(fā)、驗(yàn)證、生產(chǎn)階段積累的包裝密封性數(shù)據(jù),開(kāi)展商業(yè)化生產(chǎn)密封性檢查。熔封的產(chǎn)品(如玻璃或塑料安瓿等)應(yīng)當(dāng)作*的密封性檢測(cè),其他包裝容器的密封性應(yīng)當(dāng)根據(jù)操作規(guī)程進(jìn)行抽樣檢查。對(duì)于大容量軟袋包裝等風(fēng)險(xiǎn)較高的產(chǎn)品,建議在工藝驗(yàn)證中增加一定樣品量的密封性檢查,確認(rèn)擬定的包裝材料、生產(chǎn)工藝的可行性;在商業(yè)化生產(chǎn)中科學(xué)制定取樣計(jì)劃,增加取樣數(shù)量和頻次;具備條件的進(jìn)行*密封性檢查。
7、藥品上市后的變更研究
當(dāng)包裝設(shè)計(jì)、包裝材料和/或生產(chǎn)工藝條件等變更可能影響包裝密封性時(shí),應(yīng)考慮對(duì)產(chǎn)品包裝系統(tǒng)密封性進(jìn)行再評(píng)估和再驗(yàn)證。
四、附件
最大允許泄漏限度
最大允許泄漏限度(Maximum allowable leakage limit,MALL)是指產(chǎn)品允許的最大泄漏率或泄漏尺寸,即在這個(gè)泄漏率或泄漏尺寸下,不存在任何影響產(chǎn)品安全性和質(zhì)量的泄漏風(fēng)險(xiǎn),可保證產(chǎn)品在貨架期內(nèi)及使用過(guò)程中符合相應(yīng)的理化及微生物質(zhì)量要求。
確定包裝系統(tǒng)的最大允許泄漏限度通?;诳茖W(xué)和風(fēng)險(xiǎn),應(yīng)綜合考慮包裝組成和裝配、產(chǎn)品內(nèi)容物以及產(chǎn)品在其生命周期中可能暴露的環(huán)境。有研究表明,剛性包裝上直徑約為0.1μm的孔隙,液體泄漏的風(fēng)險(xiǎn)很??;而直徑約為0.3μm的孔隙存在微生物侵入的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于無(wú)需維持頂空氣體的剛性包裝,可采用6×10-6mbar·L/s的最大允許泄漏限度值,相當(dāng)于直徑介于0.1~0.3μm的孔隙,選擇這個(gè)保守的最大允許泄漏限度可確保較低風(fēng)險(xiǎn)的微生物侵入或液體泄漏,可不進(jìn)行用于表征漏洞尺寸的額外的微生物或液體侵入挑戰(zhàn)研究。
五、參考文獻(xiàn)
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